NAD+生物合成路径是如何影响肌肉健康的?

  据密苏里大学的科学家报道,小鼠NAD+生物合成途径被破坏,这使得线粒体和肌肉的细胞结构变得畸形。另外,β-烟酰胺单核苷酸(NMN)应用以使这些细胞缺陷得到很少的恢复。

  肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种致命性的运动神经病,引起运动神经变性改变。这种病通常在中年晚期出现。ALS症状包括严重的进行性肌肉萎缩和无力,伴随着呼吸肌并发症,通常可在发病后2-4年存活。ALS的治疗包括症状控制、呼吸支持和药物治疗,对部分病人仅有一定疗效。此前已有研究显示,大多数ALS的发病来自于基因(高度遗传)。但是,识别基因标记来获得治疗方案仍是个谜。另外,ALS具有不同症状和疾病表现(表型)的复杂性,使得将ALS动物模型应用于人体临床试验变得困难。

NAD+生物合成路径是如何影响肌肉健康的?

  目前已有不少研究表明,ALS发病机制主要有代谢障碍、蛋白功能异常、线粒体功能异常和神经细胞功能异常。有必要对导致疾病发展(发病机制)的每一种机制的时间和程度进行研究。有关这类机制的研究还在继续;有人认为,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)与线粒体有关,在ALS中神经细胞和蛋白质功能异常起重要作用。

  通过对NAD+生物合成路径破坏的影响,科学家们开展了一项研究,研究了NAD+生物合成路径是如何影响神经-肌肉(神经肌肉连接)会合的微观区域和肌肉功能和微观结构。这个团队的研究者从NAD+生物合成途径的破坏和NMN恢复NAD+水平来考虑肌肉在细胞水平的健康。实质上,这项研究的科学家们希望找到NAD+生物合成途径的破坏和神经肌肉连接如何影响肌肉健康,以及NMN给药能否改善这些缺陷。

  实验结果显示,小鼠模型细胞受到损伤,NAD+在神经肌肉结合处被破坏。研究小组为了检测NAD+生物合成途径对细胞损伤的影响,将这种酶Nampt编码的基因移除。Nampt作为一种限速酶,在将烟酰胺转化为NMN时起到保护作用,从而促进哺乳动物NAD+的生物合成。所以,如果没有Nampt蛋白基因,就可能导致NAD+生物合成的某种破坏。研究人员对含有信号分子(神经递质)的微小液泡进行了测量,并将其传送到神经肌肉。研究小组测量了神经肌肉接合处的囊泡释放(胞吐作用)和囊泡在神经肌肉接合处的形成和内化(胞吞作用)。这个研究团队发现,没有Nampt酶的小鼠的神经肌肉连接处小泡的胞吐作用和吞咽作用比有功能Nampt酶的小鼠有所损害。

  研究者们用荧光显微镜观察Nampt的神经肌肉连接。和完全Nampt酶的小鼠相比,缺乏Nampt酶的小鼠显示的神经肌肉连接显著缩短,并且半径更小。在NMN作用下,Nampt酶缺失小鼠,观察到神经肌肉连接结构的恢复。

  此外,科学家们发现使用NMN治疗能够改善神经肌肉连接结构,并且通过Nampt酶的缺失改善神经肌肉接头处的囊泡循环。研究组还发现NMN治疗可改善肌肉错位,但并没有改善线粒体畸形。NMN在实验中应用NMN可部分恢复肌肉功能。作者们注意到,Nampt缺失的老鼠的症状与ALS模型相似。另外,大脑中NAMPT水平也下降。所以,本研究为NAMPT介导的NAD+治疗途径对ALS可能病理机制提供了新的认识。该研究证实了NMN的修复功能,同时显示NMN可能为骨骼肌疾病(例如ALS)提供有效的治疗药物。