江西省人民医院神经内科科学家证实，通过补充NMN等NAD+前体可降低渐冻症小鼠脑内的异常蛋白浓度，促进新神经元生成。

　　“冰桶挑战”曾一度在网上大热，这使得人们关注到一个神经内科的罕见病：肌萎缩性侧索硬化 (amyotrpnic lateral sclerosis，ALS)，俗称“渐冻症”。

　　图1: 物理学家斯蒂芬·霍金21岁时患上渐冻症，全身瘫痪，不能言语，只有手部的三根手指可以活动

　　渐冻症被世界卫生组织列为五大绝症之一，属于罕见病的一种，每10万人中约有2人发病。渐冻症目前是一种无法治愈的疾病，天才物理学家斯蒂芬·霍金也未能幸免，21岁时霍金患上渐冻症，全身瘫痪，不能言语，只有手部的三根手指可以活动。他的去世令无数向往太空的少年痛失他们的织梦人。

图2: 江西省人民医院

　　近期，来自江西省人民医院神经内科的科学家 (Zhou et al., 2020)证实补充NAD+前体可以降低渐冻症小鼠脑中异常SOD1蛋白的浓度，并促进新的神经元生成，提高渐冻症小鼠的运动能力。此研究成果被刊载于期刊《国际生物学杂志》（International Journal of Biological Sciences）。

　　图3: 《国际生物学杂志》文章显示，补充NAD+前体可以降低渐冻症小鼠脑中异常SOD1蛋白的浓度，并促进新的神经元生成，提高渐冻症小鼠的运动能力。

　　渐冻症致病机理

　　渐冻症是由运动神经元功能退化引起的。人和动物对环境刺激做出反应的过程叫做反射，比如“摸到热水，感受到烫并缩手”这个过程为一个完整反射。此过程需要五个要素感受器（感受到烫）、感觉神经元（传递烫这一信号）、神经中枢（类似电脑的CPU，对烫做出反应，下令缩手）、运动神经元（传递缩手这一信号）以及效应器（肌肉控制缩手）。渐冻症患者运动神经元损伤，无法传递“缩手”信号，身体逐渐瘫痪。

　　超氧歧化酶SOD1基因缺陷是造成运动神经元损害进入“渐冻”程序的重要诱因，该基因缺陷的人或动物大脑运动神经元中，有大量错误折叠的SOD1蛋白积累，造成运动神经元损伤死亡，逐步走向“渐冻”。

　　NAD+前体可以降低异常SOD1蛋白浓度

　　研究人员改造了小鼠的基因，使其携带和渐冻症患者一样的缺陷SOD1基因（SOD1G93A），该小鼠脑中有大量异常SOD1蛋白沉积，诱发运动神经元死亡，以此来制作ALS模型小鼠。研究人员在小鼠的饮用水中添加NAD+前体（400 mg/kg/天），并检测小鼠脑组织中异常SOD1蛋白浓度，结果发现与生理盐水组相比，补充NAD+前体的小鼠脑中异常SOD1蛋白浓度显著下降。

图4：NAD+前体可以降低ALS小鼠脑中异常SOD1蛋白浓度

　　图中纵坐标代表ALS小鼠脑组织中异常SOD1蛋白的浓度，与对照组相比，补充NAD+前体组小鼠的脑组织中异常SOD1蛋白的含量显著降低。用 T 检验进行假设检验，* p<0.05 被认为具有显著统计学意义。

　　NAD+前体可以提高新生神经元数目

　　具有神经毒性的SOD1蛋白聚集会导致大量运动神经元死亡，这些神经元的死亡不可避免，此时脑中是否能有新的神经元快速补充进来对于疾病的进程尤为重要。新神经元的产生主要是通过神经干细胞分化而来。研究人员也检测了小鼠SGZ脑区（海马齿状回颗粒细胞下区，神经干细胞仅存留于小鼠几个特定脑区，而其中SGZ数目最多）神经干细胞数目及新生神经元的数目。结果发现与野生型小鼠相比，ALS小鼠SGZ脑区神经干细胞数目及新生神经元的数目均显著降低，补充NMN等NAD+前体可以有效提升这两类细胞的数目，提高神经发生过程。

图5：NMN等NAD+前体可以提高新生神经元数目

　　（A）图中纵坐标代表小鼠SGZ脑区神经干细胞数目；（B）图中纵坐标代表小鼠SGZ脑区新生神经元的数目；与对照组相比，ALS 小鼠的SGZ脑区中神经干细胞数目及新生神经元的数目均显著降低，补充NMN前体可以有效提升这两类细胞的数目。用双因素方差分析（Two-way ANOVA）和Tukey’s HSD显著性检验进行假设检验, * p<0.05，** p <0.01, ** *p <0.001被认为具有统计学意义。

　　NMN等NAD+前体可以提高渐冻症小鼠的运动能力

　　最后，研究人员检测了NAD+前体对渐冻症小鼠运动能力的影响，采用的是吊索实验。该实验将小鼠倒放于悬浮在离地面约30cm处的铁丝笼顶部，小鼠因为恐高，会尽量扒住笼子不掉落，但是渐冻症小鼠运动能力不足，扒住笼子的时间比较短，会更快的掉落（如图6A所示）。结果发现，与结果发现与生理盐水组相比，补充NAD+前体的ALS小鼠未掉落时间显著提高，证明补充NAD+前体可以挽救ALS小鼠的运动能力。

图6：NAD+前体可以提升渐冻症小鼠的运动能力

　　（A）吊索实验示意图；（B）图中纵坐标代表ALS小鼠在吊索实验中未掉落时间；横坐标代表小鼠出生天数。与生理盐水组相比，补充NAD+前体组小鼠在吊索实验中未掉落时间显著提升。用单因素方差分析（One-way ANOVA）和Tukey’s HSD显著性检验进行假设检验, p<0.05被认为具有统计学意义。

　　让渐冻人自由得更久一点

　　研究人员表示，发现补充NMN等NAD+前体可以提升渐冻症小鼠的运动能力可以让渐冻人自由得更久一点，这对于一个目前尚无任何有效治疗手段的疾病来说，可以称得上是一个好消息。

　　参考文献

　　Zhou, Q., Zhu, L., Qiu, W., Liu, Y., Yang, F., Chen, W., Xu, R., 2020. Nicotinamide Riboside Enhances Mitochondrial Proteostasis and Adult Neurogenesis through Activation of Mitochondrial Unfolded Protein Response Signaling in the Brain of ALS SOD1G93A Mice. International journal of biological sciences 16 (2), 284–297. 10.7150/ijbs.38487

　　文章来源：https://www.nmn.cn/news/me14n