江苏大学研究发现:NMN可以显著改善卵巢功能,提高生育潜力

  NMN可以显著增加卵巢中不同阶段卵泡的数量,减少细胞周期抑制蛋白P16的表达,延缓卵巢衰老,提高中年小鼠的生育潜力。

  38岁的林依晨备孕六年产女,48岁的林志玲官宣产子,每当有高龄女明星怀孕生子的消息,便会迅速登上热搜,表面上看似明星自身所引起的流量效应,其实背后隐藏的是当代女性共同面临的“高龄生育难”问题。

  女性的生育能力是有保质期的,当女性到达35岁以后,卵巢中卵泡数量会急速下降,如同下山路突然出现一个急降的陡坡,这也被称为“折棍”现象。卵泡数量的减少会导致排卵数量和卵子质量的降低,成为引发高龄女性生育困难的主要原因。如何为女性的生育能力按下回车键,延长女性生育有效期,科学家们似乎探索到了一些答案。

图1: 江苏大学医学院副院长龚爱华教授

图1: 江苏大学医学院副院长龚爱华教授

  江苏大学医学院的龚爱华教授团队研究发现,20周的NMN治疗(0.5mg/mL/天)可以显著改善中年小鼠(40周龄)的卵泡储备和卵巢功能,并通过抑制P16蛋白的表达,延缓卵巢的衰老[1]。这一研究结果已被发表在《营养生物化学》(Journal of Nutritional Biochemistry)杂志,并为应用NMN来提供高龄女性的生殖功能和生育能力奠定了理论基础。

图2:《营养生物化学》上发表的一项研究表明,20周的NMN治疗可以显著改善中年小鼠的卵泡储备和卵巢功能,并通过抑制P16蛋白的表达,延缓卵巢的衰老。此项研究成果为应用NMN来提供高龄女性的生育能力奠定了理论基础。

  图2:《营养生物化学》上发表的一项研究表明,20周的NMN治疗可以显著改善中年小鼠的卵泡储备和卵巢功能,并通过抑制P16蛋白的表达,延缓卵巢的衰老。此项研究成果为应用NMN来提供高龄女性的生育能力奠定了理论基础。

  女性的月经周期与生殖周期

  女性的月经周期一般为28天,具体表现为5天左右的月经期,然后是持续到14天左右的增殖期和持续到下一次月经的分泌期。女性的月经周期中,除了激素调节下子宫内膜的厚度变化,还伴随着卵巢中卵泡的变化。在每个月经周期中,卵巢中会发育出几个卵泡,每个卵泡中都包含一个卵子,但通常只有一个卵泡继续生长发育,成为优势卵泡,在月经中期发生排卵,破裂的卵泡在释放卵子后闭合,形成黄体。如果卵子没有受精,黄体会退化,新的月经周期开始,如果受精成功,黄体会继续发育,进入妊娠状态,因此,女性的月经周期也是生殖周期。

图3: 女性月经周期变化图

图3: 女性月经周期变化图

  卵巢衰老的表现

  卵巢衰老是一种以卵泡数量和质量下降为特征的自然生理现象[2]。研究显示,女性在出生时大约有1~2百万个原始卵泡[3],每个卵泡中都包含一个卵母细胞。在生长发育的过程中,原始卵泡的数量持续下降,绝经时达到临界阈值,仅剩下约1,000个卵泡[4]。卵巢中卵泡的数量对于评估卵巢功能和女性的生殖能力至关重要。

图4: 女性卵泡数量变化图

图4: 女性卵泡数量变化图

  NMN显著增加了中年小鼠的卵泡数量

  研究人员通过对比不同周龄小鼠卵巢中卵泡的类型和分布,分析了NMN对卵巢功能的影响。结果显示,小鼠卵巢中卵泡总数在12周达到峰值,8~24周时小鼠处于性成熟状态,具有良好的生育能力。40周时小鼠的卵巢已进入衰老状态(图5F)。

  给予NMN二十周后,小鼠的原始卵泡数、初级卵泡数、次级卵泡数,窦状卵泡和黄体的数量均显著高于对照组,总卵泡数量恢复到较高水平。NMN组小鼠的原始卵泡、初级卵泡、窦状卵泡和黄体数量急剧增加,说明卵巢的储备能力有所提高。组织形态学观察显示,NMN组小鼠的卵巢内仍有成熟的卵泡和新鲜的黄体,而对照组小鼠的卵巢内未见成熟卵泡,这说明NMN可能会促进排卵。总之,以上结果均提示NMN可以显著增加中年小鼠的卵泡储备,延缓小鼠生育力的下降。

图5: NMN促进了中年小鼠卵泡发育图5 A-F分别代表小鼠卵泡和黄体的数量,60WN是指小鼠从40周龄开始连续口服NMN二十周,60WC是对照组,数值为平均值±标准差,没有共同上标(a~c)的数值差异有统计学意义(P < 0.05)。

图5: NMN促进了中年小鼠卵泡发育

  图5 A-F分别代表小鼠卵泡和黄体的数量,60WN是指小鼠从40周龄开始连续口服NMN二十周,60WC是对照组,数值为平均值±标准差,没有共同上标(a~c)的数值差异有统计学意义(P < 0.05)。

  NMN显著降低了中年小鼠卵巢中的衰老标志蛋白的含量

  P16蛋白是一种细胞周期抑制蛋白,在生物体衰老的过程中会逐渐累积,从而减缓和抑制细胞分裂和增殖,P16蛋白被认为是卵巢的衰老标志物之一。研究人员应用免疫组化的方法检测了P16蛋白的表达。结果显示,P16蛋白的表达水平随年龄增长而升高,在60周龄时达到高峰(图6A)。20周的NMN补充显著降低了中年小鼠P16蛋白的表达(图6A),这表明NMN可以延缓卵巢的衰老,特别是NMN显著降低了颗粒细胞(分布在卵子周围,守护卵子生长发育的“羽林军”-见图4)中P16的水平,提示NMN可能通过抑制颗粒细胞中P16蛋白的表达来发挥延缓衰老的作用。

图6: NMN降低了中年小鼠卵巢中P16蛋白的水平图6A表示的是不同周龄小鼠卵巢中P16蛋白的含量,图6B表示的是不同周龄小鼠不同卵巢组织中P16蛋白的含量,数值为平均值±标准差,没有共同上标(a~c)的数值差异有统计学意义( P < 0.05)。

图6: NMN降低了中年小鼠卵巢中P16蛋白的水平

  图6A表示的是不同周龄小鼠卵巢中P16蛋白的含量,图6B表示的是不同周龄小鼠不同卵巢组织中P16蛋白的含量,数值为平均值±标准差,没有共同上标(a~c)的数值差异有统计学意义( P < 0.05)。

  在当代社会,越来越多的夫妇选择将生育年龄推迟,这种趋势必然会影响受精和受孕的成功率。本研究的结果证实,服用NMN可以显著改善中年小鼠的卵泡数量,延缓卵巢的衰老。无独有偶,澳大利亚新南威尔士大学医学院的研究团队发现,口服NMN不仅可以恢复和维持老年小鼠卵母细胞的数量和质量,还可以提高体外受精的成功率[5]。

  NMN或许就是科学家们一直在探索的,那个可以逆转女性生育能力的“回车键”,女性生育有效期的延长,也会成为助力三孩政策,应对人口老龄化的关键一环。

  参考文献

  1.Huang P, Zhou Y, Tang W, et al. Long-term treatment of Nicotinamide mononucleotide improved Age-related Diminished Ovary Reserve through enhancing the mitophagy level of granuloas cells in mice.J Nutr Biochem. 2021 Nov 18:108911.

  2.M Wu, L Ma, L Xue, et al. Resveratrol alleviates chemotherapy-induced oogonial stemcell apoptosis and ovarian aging in mice. Aging (Albany NY), 11 (2019), pp. 1030-1044.

  3.E Cox, V Takov. Embryology, Ovarian Follicle Development StatPearls Publishing, Treasure Island (2020).

  4.B Vollenhoven, S Hunt Ovarian ageing and the impact on female fertility F1000Research. F1000 Faculty Rev, 7 (2018), p. 1835.

  5.Michael J. Bertoldo, Dave R. Listijono, Wing-Hong Jonathan Ho, et al.  NAD+ repletion rescues female fertility during reproductive ageing. Cell Rep, 2020.

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/ca28n