中国科学家发现NMN可激活长寿蛋白SIRT1来减轻肾脏瘢痕

  中国南通大学研究团队:NMN通过增加NAD+水平,增加长寿蛋白SIRT1活性,从而减少肾脏瘢痕进展,改善肾脏损伤。

  “夜已深,还有什么人,让你这样醒着数伤痕……”

  除了林忆莲这首大火的《伤痕》,古往至今还有无数文学与歌慨叹着心伤难愈,却不知人体的肾脏同样是“好了伤口,疤痕仍在”。心上伤疤或能交给时间治愈,肾脏的疤痕当下却尚无有效的治疗手段。

  肾脏疤痕,医学上称为肾脏瘢痕,是一种不可逆的肾脏损害,当人体肾脏患病时,其功能和整体结构会发生变化,导致肾脏组织纤维化,形成瘢痕。肾脏瘢痕很大程度上会进一步促进未来肾脏疾病的发展。

  然而,让当下医学几乎“束手无策”的肾脏瘢痕并不罕见,相反的,可能一次普通的肾炎或者尿路感染就导致肾脏瘢痕的产生。尤其是在幼儿中,《美国医学会杂志》(JAMA)子刊一项研究表明,在尿路感染引起的反复发烧患儿中,有超过四分之一发展成永久性的肾脏瘢痕1。幼小鲜活的身体从此被打上烙印,总是令人扼腕叹息。

  探索肾脏组织瘢痕是如何发展的,对研发有效的治疗方法来防治肾脏瘢痕已是迫在眉睫。

图1:位于中国江苏省的南通大学

图1:位于中国江苏省的南通大学

  中国南通大学研究团队在《自然》(Nature)出版的《细胞死亡发现》(Cell Death Discovery)期刊上发表了一项研究,表明了激活一种与抗衰老有关的蛋白质sirtuin1 (SIRT1,也被称为“长寿蛋白”)可减轻小鼠的肾脏瘢痕进展,且提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+,调节细胞代谢的重要辅酶)的水平是增加SIRT1活性、减少组织瘢痕标记物的关键因素。该研究发现为组织瘢痕积聚促进肾脏损伤的细胞机制提供启示,为开发延缓年龄相关性肾病的治疗提供了新方向2。

图2:《细胞死亡发现》刊载的文章显示,激活一种与抗衰老有关的蛋白质sirtuin1 (SIRT1,也被称为“长寿蛋白”)可减轻小鼠的肾脏瘢痕进展,且提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+,调节细胞代谢的重要辅酶)的水平是增加SIRT1活性、减少组织瘢痕标记物的关键因素

  图2:《细胞死亡发现》刊载的文章显示,激活一种与抗衰老有关的蛋白质sirtuin1 (SIRT1,也被称为“长寿蛋白”)可减轻小鼠的肾脏瘢痕进展,且提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+,调节细胞代谢的重要辅酶)的水平是增加SIRT1活性、减少组织瘢痕标记物的关键因素

  补充NAD+可激活长寿蛋白SIRT1

  长寿蛋白SIRT1在人体新陈代谢、DNA修复和衰老过程中有着重要地位。值得注意的是,长寿蛋白SIRT1需要依赖关键的生物能量分子NAD+才能发挥作用。通过补充NAD+前体,如β-烟酰胺单核苷酸(NMN),在哺乳动物(如小鼠)和人类中均被发现可提高NAD+水平。此外,既往的研究已证实在包括人类在内的各种物种中,随着年龄的增长,全身细胞中NAD+水平会下降,尤其是在肾细胞中这一现象尤为明显。是否可以通过补充NMN增加NAD+水平来激活SIRT1,从而缓解年龄相关的肾脏瘢痕,寻找这一问题的答案正是研究人员开展本研究的主要目的。

  SIRT1缺乏可加重肾脏瘢痕

  为了明确SIRT1蛋白在肾脏瘢痕形成中的作用,研究人员采用小鼠作为实验对象,并把它们分为两组,一组为健康小鼠,另一组通过基因操纵使小鼠的SIRT1功能丧失,两组小鼠分别于8-10周龄时再次被分为两组,一组接受单侧输尿管梗阻手术来诱导肾脏瘢痕形成,一组接受对照手术,于术后第10天解剖小鼠进行组织染色。结果发现,SIRT1功能缺陷会加重肾组织瘢痕(红色染色代表瘢痕组织,详见图3)。这表明SIRT1对肾脏组织瘢痕形成具有抑制作用。

图3:SIRT1功能缺陷可加重肾组织瘢痕

图3:SIRT1功能缺陷可加重肾组织瘢痕

  HIF-2α是肾脏瘢痕产生过程的关键要素

  研究小组随后将研究重点转移到小鼠肾细胞上,以便更深入地了解SIRT1是如何参与防止肾脏瘢痕产生的。结果发现,在诱导肾脏瘢痕产生的过程中,HIF-2α蛋白(缺氧诱导因子转录复合体家族成员之一,可帮助细胞在低氧条件下存活)水平在瘢痕组织中增加;有趣的是,将小鼠体内HIF-2α基因删除并试图诱导肾脏瘢痕形成时,发现这些小鼠的肾脏瘢痕及肾脏损伤水平降低(详见图4)。这项实验结果表明,HIF-2α蛋白是肾脏瘢痕产生过程中的关键要素。

图4:HIF-2α蛋白可调节肾脏瘢痕的产生

图4:HIF-2α蛋白可调节肾脏瘢痕的产生

  NMN可激活长寿蛋白SIRT1,来降低HIF-2α水平,从而减少肾脏瘢痕产生

  当研究人员补充NMN来激活SIRT1时,发现HIF-2α水平下降,这表明SIRT1可抑制HIF-2α活性。为了进一步佐证此观点,研究小组采用肾细胞为实验对象,给予SIRT1抑制剂使SIRT1活性下降,结果发现肾细胞中的HIF-2α蛋白水平增加,瘢痕标记物(如纤连蛋白,I型胶原蛋白)水平也增加(详见图5)。由此可知,SIRT1的肾组织保护作用是基于对HIF-2α蛋白的抑制。

图5:NMN可降低促瘢痕蛋白HIF-2α活性及瘢痕标记物水平

图5:NMN可降低促瘢痕蛋白HIF-2α活性及瘢痕标记物水平

  NMN可能帮助预防人类肾脏瘢痕——未来可期

  这项研究证实了长寿蛋白SIRT1可通过抑制HIF-2α,在肾损伤和瘢痕中发挥保护作用,SIRT1/HIF-2α相关通路可能为治疗肾脏瘢痕和慢性肾脏疾病提供新思路。

  同时,通过补充NMN来增加NAD+水平,从而激活长寿蛋白SIRT1可能是一种减缓肾脏瘢痕形成的方法。此外,基于众多证据支持NMN可延缓、改善、预防衰老相关的多种临床体征、代谢紊乱和老年疾病,补充NMN也可能有助于预防或减缓人类与年龄相关的肾脏瘢痕进展。

  或许有一天,患病的孩童不必在反复发烧折磨中任由肾脏瘢痕的烙印侵袭,高龄人士也不必在时光中因衰老使肾脏瘢痕趁虚而入。NMN激活长寿蛋白带来的获益将不断为人类创造新可能。

  参考文献

  1.Shaikh N , Haralam M A , Kurs-Lasky M , et al. Association of Renal Scarring With Number of Febrile Urinary Tract Infections in Children[J]. JAMA Pediatrics, 2019, 173(10):949-952

  2.Li P, Liu Y, Qin X, Chen K, Wang R, Yuan L, Chen X, Hao C, Huang X. SIRT1 attenuates renal fibrosis by repressing HIF-2α. Cell Death Discov. 2021 Mar 23;7(1):59. doi: 10.1038/s41420-021-00443-x.

  文章来源:https://www.nmn.cn/news/di05n