清华大学邓海腾团队研究发现，NMN可以通过抑制小鼠肝细胞纤维化相关基因，有效预防小鼠肝细胞纤维化。

　　我国是肝癌、肝硬化大国，每年发病率约占全球一半以上，给人民健康带来了严重威胁。原发性肝癌的死亡率在男性和女性恶性肿瘤中分别占居第2位和第6位。2015年的统计结果表明，全球原发性肝癌的新发病例达到了85.4万，死亡人数达到81万。我国肝硬化和慢性肝病患病人数也在不断增加，1990年-2016年从近700万人升高到近1200万。肝脏健康问题引起了越来越多的关注。

　　很多常见的因素都是引发肝硬化和肝癌等严重肝病的导火索。例如长期饮酒、肥胖、乙型肝炎和丙型肝炎等因素会不断刺激肝细胞，导致肝脏细胞受损和肝内结缔组织异常增生，从而形成肝纤维化。肝纤维化（hepatic fibrosis）是慢性肝病发展到肝硬化和肝癌的必经阶段和重要转折点。

　　肝纤维化在一定条件下可逆，而肝硬化等则几乎不可逆转，因此肝纤维化的研究在临床上具有重要意义。目前尚无抗肝纤维化的特效药物，早期发现、监测和干预治疗是预防肝纤维化引起严重疾病的有效途径。

清华大学邓海腾教授

　　生物医学的不断进步为肝纤维化的治疗带来了新希望。近日，来自清华大学生命科学学院的邓海腾团队发现，补充NMN（β-烟酰胺单核苷酸）可以有效预防小鼠肝纤维化。该研究于2021年1月发表在《自由基生物学和医学》（Free Radic Biol Med）上。

　　补充NMN可以增加NAD+水平

　　NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞能量生产以及DNA修复的重要分子。既往研究表明，经常饮酒会造成肝脏损伤从而降低肝脏中的NAD+含量。而NMN是合成NAD+的前身。研究表明给小鼠补充NMN可以增加细胞中的NAD+水平。但此前尚未有研究对NMN是否可以预防肝纤维化进行探索。

　　NMN可以抑制肝纤维化相关基因

　　肝脏中有一类呈星芒形状的细胞，称为肝星状细胞。正常肝脏中的肝星状细胞数目很少，平时处于静止状态，主要功能是储存维生素A和脂肪等物质。但是当肝脏受到损伤时，肝星状细胞会被激活，并分泌可以引起肝纤维化的蛋白。

　　邓海腾团队分析了肝星状细胞中的肝纤维化相关蛋白的合成情况。他们首先直接用NMN处理肝星状细胞，结果发现编码这些蛋白的基因水平降低了。然后研究者用一种叫做TGF-β1的蛋白处理肝星状细胞，以增加肝纤维化相关蛋白的基因水平。而同时用TGF-β1和NMN处理细胞后，基因水平再次降低。总的来说，NMN抑制了与肝纤维化形成有关的基因。

　　NMN预防小鼠肝纤维化

　　研究人员还进行了小鼠试验来验证NMN的效果。首先通过硫代乙酰胺来诱导小鼠产生肝纤维化，结果与预期相同，小鼠的肝脏组织中有更多的胶原蛋白沉积，表明发生了肝纤维化。而对于同时使用NMN和硫代乙酰胺处理的小鼠，它们的肝纤维化水平得到了显著改善。本试验证明补充NMN可以预防小鼠的肝纤维化。

　　NMN预防肝纤维化的机制

　　为了研究NMN预防肝纤维化的原理，研究人员对比了使用NMN处理前和处理后的细胞变化。他们发现NMN会增加一种叫做15-PGDH的蛋白质的含量。15-PGDH的增加会导致一种促进肝纤维化的脂质（PGE2）水平降低，从而抑制肝星状细胞的激活。而前文提到，肝星状细胞被激活正是肝纤维化的成因。

　　综上所述，这项研究结果表明，通过补充NMN可以预防由肝损伤引起的肝纤维化。具体机制为NMN可以提高15-PGDH含量，防止肝星状细胞激活，最终达到预防肝纤维化的目的。

清华大学生命科学学院

　　这项研究对于人体的肝纤维化和肝硬化的预防开辟了新思路，具有重要意义。不过还需要进行人体临床试验，以证明NMN预防肝纤维化的作用在人类中同样安全有效。

　　参考文献

　　Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA：A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66（2）：115-132

　　Zong Z, Liu J, Wang N, Yang C, Wang Q, Zhang W, Chen Y, Liu X, Deng H. Nicotinamide mononucleotide inhibits hepatic stellate cell activation to prevent liver fibrosis via promoting PGE2 degradation. Free Radic Biol Med. 2020 Nov 19:S0891-5849(20)31626-9. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.11.014. Epub ahead of print. PMID: 33220424.