Science:辅酶NAD+对哺乳类动物生命至关重要

  2020年,德克萨斯大学奥斯汀分校和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在国际期刊《Science》上发表论文。他们打破了支持不同NAD+水平如何分离成不同的细胞结构和NAD+合成调整如何通过以下方式动态调整信号传输的证据来确定亚细胞NAD+水平。他们还讨论了NAD+区间化对细胞的潜在好处,以及测量不同部位的NAD+水平的方法。

  每个细胞都由一系列复杂的分子组成。这些分子通过一系列复杂的反应将糖转化为代谢前体。这些分子可以用来产生能量或合成细胞构件,而NAD+在这一过程中起着至关重要的作用。当细胞缺乏NAD+时,它们不能产生能量或细胞成分。即使NAD+水平适度降低,也将限制依赖NAD+的细胞功能。

  控制不同的NAD+水平在细胞中自由浮动,以准确调整细胞中的信号传输。将NAD+划分为不同的细胞成分,帮助细胞响应时间、细胞状态通信和关键的NAD+池保护。

  根据这些想法,调节细胞中的NAD+水平在调节生物学结果方面起着至关重要的作用。例如,随着时间的推移,NAD+水平的波动会调节生物钟的节律。此外,在脂肪细胞发育之初,激素或糖水平的升高将促进烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶2(NMNAT-2)酶的增加,从而降低细胞核中的NAD+水平,然后激活基因程序将前体细胞转化为脂肪细胞。最后,NAD+的可变分布可以保护和优先支持特别关键的细胞过程,如线粒体,以应对其他亚细胞储存耗尽时的压力。

酶NAD+

  NAD+ 水平对生物钟的时间调节。哺乳动物的生物钟(即昼夜节律)与振荡的 NAD+ 水平相协调。有节奏的 NAD+ 振荡通过控制依赖于 NAD+ 的酶的活性来充当反馈“计时器”,帮助建立周期的周期性。这是通过调节一种对 NAD+ 合成至关重要的酶的水平发生的,这种酶称为烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT),它驱动 NAD+ 水平的上升和下降,从而限制称为 sirtuins 的酶的活性持续时间。NMN\NAM,烟酰胺;Ac,乙酰化(Cambronne 和 Kraus Trends Biochem Sci. | 2020)。

  鉴于NAD+如何细分关键生物系统细胞的重要性,这一过程的变化是疾病的驱动因素。尽管直接发现NAD+在某些疾病中的破坏作用是有限的,但最近的研究暗示其重要性。例如,NMNAT-2调整NAD+分布的相同过程也控制了脂肪细胞正常发育的遗传程序,一些脑癌细胞使用该程序来控制其生长的遗传程序。为了充分了解NAD+在细胞中的分布如何参与人类癌症和衰老,需要解决许多问题。

酶NAD+

  通过动态划分对 NAD+ 的空间调节。诱导脂肪细胞发育或糖水平升高的激素促进称为烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶 2 (NMNAT-2) 的酶水平升高,从而导致细胞质增加和细胞核中 NAD+ 水平降低。在脂肪细胞发育的早期阶段,细胞核中游离 NAD+ 水平的降低会限制称为聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 的酶的活性。例如,当 PARP-1 的活性下降时,一个将前体细胞转化为脂肪细胞的程序被激活,该程序依赖于一种名为 C/EBPβ 的蛋白质(Cambronne 和 Kraus Trends Biochem Sci. | 2020)。

  未来丰富的研究领域将通过其在细胞中的合成来确定NAD+分布的程度、NAD+的动态调整以及它们对信号通道的影响。研究人员说:我们刚刚开始澄清NAD+的时间和空间划分如何促进其许多生物学作用。

  由于这些原因,NAD+生物传感器——能够检测转基因细胞产生的化学物质的分子——代表了一种非常有前途的方法,可以添加到工具箱中,用于测量和研究细胞内NAD+水平的波动。例如,不同范围内对NAD+敏感的不同传感器可能反映不同细胞环境、细胞类型和物种预期浓度的差异。此外,目前缺乏对特定细胞结构中细胞内NAD+的精确测量,局灶性NAD+调节的可能性尚未解决。

  由于NAD+对生命各个领域的生物体对能量生产和细胞结构块的生成至关重要,因此NAD+调节对生物学和医学的每个学科和研究领域都是必不可少的。研究人员说:其化学和机制不仅是生物化学历史的一部分,而且其广泛的生物学影响无疑将继续收集未来多学科的专业知识。NAD+生物学的下一波发现将由不同技能的科学家之间的合作推动。