NAD+研究新发现：将小鼠生物钟拨乱反正

　　随著年龄的增加，生理、心理和行为的昼夜节律也发生了变化，例如睡眠-觉醒循环，而这可能是与老化有关的疾病。

　　但是，有关昼夜节律和老化的机制和信号还不清楚。

　　来自西北大学的一个研究组在《分子细胞》期刊上发表了一篇论文，指出烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)可以控制全球昼夜节律信号，并且可以防止年龄相关老鼠的昼夜功能衰退。

　　研究人员发现，增加NAD+的水平将使基因激活和细胞的动力源恢复年轻时期的基因——即线粒体的活动节律。

　　这一研究结果提示NAD+对健康行为和代谢有重要影响。

　　增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)能使年老线粒体的活动恢复年轻基因的活力和节律.NAD+通过昼夜节律钟激活应激和代谢相关基因。

　　蛋白质BMAL1对NAD+反应是必需的。NAD+通过调控PER2的乙酰化调控，控制与昼夜节律相关的基因激活。NAD+可以对抗因年龄而引起的昼夜节律的降低。

　　磷酸；乙酰化(Levine分子细胞|2020)。

　　我们细胞中NAD+的水平随年龄的增加而降低。但是，已经有研究显示，将一种NAD+前体细胞注射到老鼠体内，能提高其年轻活力。

　　NAD+是维持Sirtuin功能的关键分子，Sirtuin是一种提高人体健康寿命的酶。Sirtuin1(SIRT1)是这类酶家族的成员之一，通过与“核心时钟复合物”的成员结合调节昼夜节律，核心时钟复合物由CLOCK–BMAL1和基因抑制因子PER2组成。

　　为了达到这个目的，SIRT1对PER2进行了去乙酰化处理，从而导致PER2的降解和某些与生理节律相关基因的活化。

　　为探讨NAD+在小鼠昼夜节律基因表达中的作用，研究者让小鼠饮用含有NAD+前体液的水，尤其是烟酰胺核苷(NR)，然后分析肝内昼夜节律相关基因的活化情况。

　　研究结果提示，约有一半的调控肝基因的激活模式随NAD+的增加而变化。

　　他说：“我们观察到NR补充剂对肝脏节律性基因转录有很大影响，并发现NAD+是PER2的SIRT1介导的去乙酰化调控因子，它提供了一种NAD+调节生物钟的机制。

　　在研究人员给予NR后，NAD+升高NAD+基因激活后，其肝脏昼夜节律基因激活因子BMAL1的作用，最终促进昼夜节律基因的活化。

　　反之，当研究人员将SIRT1排除在小鼠的肝内时，它就消除了观察到NAD+升高时肝脏昼夜节律基因激活的改变。

　　因此，提高NAD+水平可以通过SIRT1依赖性改善昼夜节律。

　　另外，在缺乏SIRT1的培养细胞中，PER2在细胞核内的位置增加，PER2在细胞核内起到抑制昼夜节律相关基因的作用。

　　当研究者们在老鼠中把NAD+用完后，发现对PER2有更强的修饰作用，同时PER2的稳定性和活力得到增强，并且在细胞核内保留NAD+。

　　总而言之，NAD+抑制PER2作为昼夜节律基因抑制剂，可以促进BMAL1基因昼夜节律的活化。

　　提示NAD+通过SIRT1和PER2调控BMAL1调控基因活性。

　　第二，研究者发现，年龄较大的老鼠肝脏中BMAL1的功能下降，这与PER2水平的升高以及昼夜节律基因振荡强度的降低相一致。

　　在研究者给年老的老鼠注射NAD+前体NR后6个月，他们观察到BMAL1功能恢复到与年轻老鼠相似的水平。

　　另外，当他们注射NR后，晚上身体锻炼的次数就会恢复到年轻，而老龄大鼠通常会减少。

　　研究者说：“给老年大鼠饮用NR…可以抵消降低夜间运动节奏的影响。”

　　烟酰胺核苷(NR)可使老年小鼠在夜间恢复运动能力.左：具有代表性的年轻和老化水处理以及NR处理的小鼠平均24小时的循环活动。

　　指针表示“深夜活动”，正确的是：计算夜间每分钟轮平均转速(Levine分子细胞|2020)。

　　总而言之，增加NAD+可逆转年龄相关的昼夜节律功能障碍。

　　NAD+纠正昼夜节律还可以用来治疗与PER2异常相关的昼夜节律紊乱，比如PER2突变或倒班。

　　NMN的全名是β-烟酰胺单核苷酸，它是人体合成NAD+(辅酶I)的前体。因为NAD+是细胞内数百种重要代谢酶的辅酶，作为信号分子参与细胞内许多与能量代谢的重要过程。