NAD+研究新发现:将小鼠生物钟拨乱反正

  NAD+研究新发现:将小鼠生物钟拨乱反正

  随著年龄的增加,生理、心理和行为的昼夜节律也发生了变化,例如睡眠-觉醒循环,而这可能是与老化有关的疾病。

  但是,有关昼夜节律和老化的机制和信号还不清楚。

  来自西北大学的一个研究组在《分子细胞》期刊上发表了一篇论文,指出烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)可以控制全球昼夜节律信号,并且可以防止年龄相关老鼠的昼夜功能衰退。

NAD+研究新发现:将小鼠生物钟拨乱反正

  研究人员发现,增加NAD+的水平将使基因激活和细胞的动力源恢复年轻时期的基因——即线粒体的活动节律。

  这一研究结果提示NAD+对健康行为和代谢有重要影响。

  增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)能使年老线粒体的活动恢复年轻基因的活力和节律.NAD+通过昼夜节律钟激活应激和代谢相关基因。

  蛋白质BMAL1对NAD+反应是必需的。NAD+通过调控PER2的乙酰化调控,控制与昼夜节律相关的基因激活。NAD+可以对抗因年龄而引起的昼夜节律的降低。

  磷酸;乙酰化(Levine分子细胞|2020)。

  我们细胞中NAD+的水平随年龄的增加而降低。但是,已经有研究显示,将一种NAD+前体细胞注射到老鼠体内,能提高其年轻活力。

  NAD+是维持Sirtuin功能的关键分子,Sirtuin是一种提高人体健康寿命的酶。Sirtuin1(SIRT1)是这类酶家族的成员之一,通过与“核心时钟复合物”的成员结合调节昼夜节律,核心时钟复合物由CLOCK–BMAL1和基因抑制因子PER2组成。

  为了达到这个目的,SIRT1对PER2进行了去乙酰化处理,从而导致PER2的降解和某些与生理节律相关基因的活化。

  为探讨NAD+在小鼠昼夜节律基因表达中的作用,研究者让小鼠饮用含有NAD+前体液的水,尤其是烟酰胺核苷(NR),然后分析肝内昼夜节律相关基因的活化情况。

  研究结果提示,约有一半的调控肝基因的激活模式随NAD+的增加而变化。

  他说:“我们观察到NR补充剂对肝脏节律性基因转录有很大影响,并发现NAD+是PER2的SIRT1介导的去乙酰化调控因子,它提供了一种NAD+调节生物钟的机制。

NAD+研究新发现:将小鼠生物钟拨乱反正

  在研究人员给予NR后,NAD+升高NAD+基因激活后,其肝脏昼夜节律基因激活因子BMAL1的作用,最终促进昼夜节律基因的活化。

  反之,当研究人员将SIRT1排除在小鼠的肝内时,它就消除了观察到NAD+升高时肝脏昼夜节律基因激活的改变。

  因此,提高NAD+水平可以通过SIRT1依赖性改善昼夜节律。

  另外,在缺乏SIRT1的培养细胞中,PER2在细胞核内的位置增加,PER2在细胞核内起到抑制昼夜节律相关基因的作用。

  当研究者们在老鼠中把NAD+用完后,发现对PER2有更强的修饰作用,同时PER2的稳定性和活力得到增强,并且在细胞核内保留NAD+。

  总而言之,NAD+抑制PER2作为昼夜节律基因抑制剂,可以促进BMAL1基因昼夜节律的活化。

  提示NAD+通过SIRT1和PER2调控BMAL1调控基因活性。

  第二,研究者发现,年龄较大的老鼠肝脏中BMAL1的功能下降,这与PER2水平的升高以及昼夜节律基因振荡强度的降低相一致。

  在研究者给年老的老鼠注射NAD+前体NR后6个月,他们观察到BMAL1功能恢复到与年轻老鼠相似的水平。

  另外,当他们注射NR后,晚上身体锻炼的次数就会恢复到年轻,而老龄大鼠通常会减少。

  研究者说:“给老年大鼠饮用NR…可以抵消降低夜间运动节奏的影响。”

  烟酰胺核苷(NR)可使老年小鼠在夜间恢复运动能力.左:具有代表性的年轻和老化水处理以及NR处理的小鼠平均24小时的循环活动。

  指针表示“深夜活动”,正确的是:计算夜间每分钟轮平均转速(Levine分子细胞|2020)。

  总而言之,增加NAD+可逆转年龄相关的昼夜节律功能障碍。

  NAD+纠正昼夜节律还可以用来治疗与PER2异常相关的昼夜节律紊乱,比如PER2突变或倒班。

  NMN的全名是β-烟酰胺单核苷酸,它是人体合成NAD+(辅酶I)的前体。因为NAD+是细胞内数百种重要代谢酶的辅酶,作为信号分子参与细胞内许多与能量代谢的重要过程。